王敦与王导俱在坐。王导素不能饮，恐行酒者得罪，遂勉强尽饮，以至于沉醉；每至王敦，神色自若，不饮以观其变。已斩三人，美人悲惧失色，而王敦傲然不视，仍不肯饮。王导让之，王敦曰：“自杀伊家人，何预卿事！”王导还府，叹曰：“处仲若当世，心怀刚忍，非令终也。“
王敦尝荒恣于色，身体为之生弊，左右谏之，王敦曰：“此甚易耳。“于是打开后阁，驱诸婢、妾数十人放之，时人叹异焉。
王敦在一次晋武帝司马炎举办的宴会时，自言知打鼓吹。晋武帝司马炎帝令取鼓与之王敦，王敦本坐在地上，此时“旁若无人”地振袖而起，扬槌奋击，音节谐捷，神气豪放，当时围观之人都感叹于王敦的雄壮、豪爽。王敦击鼓的英姿被晋武帝司马炎之女舞阳公主看上，于是晋武帝司马炎拜王敦为驸马都尉，纳他为婿。
王敦刚与舞阳公主结婚，闹了一个大洋相，原来他如厕入时，见漆箱盛乾枣，本用以塞鼻之用，王敦以为厕所亦置干果，于是将乾枣食用干尽；出厕后，婢女擎金澡盘盛水，琉璃碗盛澡豆，本用来洗手，王敦却误会是让他吃饭，倒在水中一饮而尽，群婢女见状，莫不掩口而笑之。
太子司马遹迁居许昌，诏东宫官属不得送。王敦及洗马江统、潘滔，舍人杜蕤、鲁瑶等，冒违禁之风险，于路侧望拜太子司马遹痛苦流涕，时人皆称颂王敦，司隶校尉满奋将他收监，河南尹乐广、都官从事孙琰最终将他营救出来，后来王敦被升迁为给事黄门侍郎。
赵王司马伦篡位，王敦叔父王彦为兖州刺史，赵王司马伦遣王敦慰劳之。诸王此时正起义兵；齐王司马冏下檄文给王彦，王彦畏惧赵王司马伦兵势强盛，不敢应命，王敦劝王彦起兵响应诸王，王彦遂立功勋；惠帝反正，王敦迁散骑常侍、左卫将军、大鸿胪、侍中，出除广武将军、青州刺史。永嘉初年，又被征为中书监。
当天下大乱之时，王敦悉以公主时侍婢百余人配给将士，金银宝物散之于众，单车还洛阳。东海王司马越自荥阳来朝，王敦谓所亲曰：“今威权悉在太傅，而尚书犹以旧制裁之，太傅今至，必有诛罚。“不久，东海王司马越收中书令缪播等十余人杀之。
东海王司马越以王敦为扬州刺史，潘滔劝说东海王司马越曰：“今放处仲于江东，使其滋生豪强之心，日后必为贼也。“东海王司马越不从。其后东海王司马越征拜为王敦尚书，王敦不就任。晋元帝司马睿召为安东军谘祭酒。
永嘉五年（公元三百一十一年），扬州刺史刘陶病卒，晋元帝司马睿复以王敦为扬州刺史，加广武将军。寻进左将军、都督征讨诸军事、假节。晋元帝司马睿初镇江东时，威名未着，王敦与从弟王导等同心翼戴，以隆中兴，时人为之语曰：“王与马，共天下。“
同年，匈奴汉军逼进京师。时京邑大饥，人相食，百姓流亡，公卿奔河阴。匈奴汉军遂陷宫城，至太极前殿，纵兵大掠。幽禁晋怀帝于端门，逼辱羊皇后，杀皇太子司马诠，发掘陵墓，焚烧宫庙，城府荡尽，文武百官及京师百姓遇害者三万余人，遂迁晋怀帝于平阳，此即为中国史上有名的“永嘉之变”！
当时江州刺史华轶不肯接受司马睿之命，王敦与历阳内史甘卓、扬烈将军周访共同讨伐华轶，将他斩杀；蜀贼杜弢作乱，荆州刺史周顗退走，王敦遣武昌太守陶侃、豫章太守周访等征讨，而王敦进住豫章，为诸军继援。陶侃破杜弢，王敦上表推荐陶侃为荆州刺史。既而陶侃为杜弢手下杜曾所败，王敦以处分失所，自贬为广武将军，晋元帝司马睿不许。陶侃之后果灭杜弢也，王敦以元帅进镇东大将军、开府仪同三司，加都督江、扬、荆、湘、交、广六州诸军事、江州刺史，封汉安侯。
当时，有人拜访王太尉（王衍），遇安丰（王戎）、大将军（王敦）、丞相（王导）在坐；往别屋，见季胤、平子（王敦的弟弟王诩、王澄）。还府私与人曰：“今日之行，触目见琳琅珠玉。”
王敦始自选官置吏，兼统州郡焉。杜弢将领杜弘南走广州，求讨桂林贼自效，王敦许之。陶侃距守荆州，杜弘不得进，于是前往零陵太守尹奉处归降，零陵太守尹奉送杜弘与王敦，王敦以为大将，颇为宠待。南康人何钦所居险固，聚党数千人，王敦就加四品将军，于是专权擅政之迹渐彰矣。
晋怀帝被匈奴人掳去，很快就死了，于是建武元年（公元三百一十七年），司马睿称晋王，改元建武，又升迁王敦为征南大将军，开府如故；第二年，司马睿又称帝，中兴建，拜王敦为侍中、大将军、江州牧。王敦遣部将朱轨、赵诱伐杜曾，为杜曾所杀，王敦自贬，免侍中，并辞江州牧不拜。寻加荆州牧，王敦上疏曰：
“昔汉祖以神武革命，开建帝业，继以文帝之贤，纂承洪绪，清虚玄默，拟迹成康。贾谊叹息，以为天下倒悬，虽言有抑扬，不失事体。今圣朝肇建，渐振宏纲，往段匹磾遣使求效忠节，尚未有劳，便以方州与之。今靳明等为国雪耻，欲除大逆，此之志望，皆欲附翼天飞。虽功大宜报，亦宜有以裁之，当杜渐防萌，慎之在始。中间不逞，互生事变，皆非忠义，率以一朝之荣。天下渐弊，实由于此。春秋之时，天子微弱，诸侯奢侈，晋文思崇周室，至有求隧之请，襄王让之以礼，闻义而服，自尔诸侯莫敢越度。
臣谓前者贼寇未殄，苟以济事，朝廷诸所加授，颇多爵位兼重。今自臣以下，宜皆除之，且以塞群小矜功之望，夷狄无恹之求。若复迁延，顾望流俗，使奸狡生心，遂相怨谤，指摘朝廷，谗谀蜂起，臣有以知陛下无以正之。此安危之机，天下之望。”