壬辰（十六日），任命左中郎将刘隆当骠骑将军，代理大司马的职务。
乙未（十九日），刘秀把中山王刘辅改封沛王。任命郭况当大鸿胪。刘秀多次到郭况家，赏赐金帛，丰盛无比，洛阳人称郭况家是“金穴”。
秋季，九月，马援从交趾返回，平陵人孟冀迎接、慰劳他。马援说：“现在匈奴、乌桓还在侵扰北部边疆，我想请求出兵讨伐。男子汉只应当战死在疆场，用马革裹尸送回家乡安葬罢了，怎么能躺在床上，死在女人手中呢？”孟冀说：“确实如此！做烈士就应当这样！”
冬季，十月甲午（二十日），刘秀前往鲁国、东海国、楚国、沛国。
十二月，匈奴入侵天水、扶风、上党。
王寅（二十八日），刘秀返回洛阳皇官。
马援请求攻打匈奴，刘秀准许，让马援出兵驻屯襄国，下诏命令百官祭祀路神，为马援饯行。马援对黄门郎梁松、窦固说：“个人富贵以后，还可以回到贫贱地位。如果你们不希望再贫贱，就要身居高位而自己谨慎小心。请考虑我说的话！”梁松是梁统的儿子，窭固是窦友的儿子。
刘尚进兵和栋蚕等交战，连战连捷。
二十一年（乙巳，公元45年）
春季，正月，刘尚追击到不韦县，斩杀栋蚕。西南夷人地区全都平定。
乌桓和匈奴、鲜卑的军队联合起来进行侵扰。代郡以东受鸟桓部落的伤害，尤其严重。乌桓部落的居住地接近边塞，早晨从他们的帐篷中出发，傍晚就能抵达城郭，沿边五郡的百姓，家家户户受到侵害。
以至于郡县遭到破坏，人民流亡，边境萧条，不见人烟。秋季，八月，刘秀派遗马援和谒者分别修筑城堡要塞，逐渐恢复郡县，在有些地方虚设太守、县令、县长，招集百姓返回故乡。乌桓部落中，以聚居在上谷郡塞外白山地区的最为强悍富庶。马援率领三千名骑兵袭击，不能取胜，返回。鲜卑部落一万余骑兵侵犯辽东郡。
辽东太守祭肜率领数千人迎击。祭肜亲自身穿盔甲上阵冲杀。鲜卑骑兵大举奔逃，落水而死的超过一半，祭肜于是穷追至塞外。鲜卑人在急迫中，全都抛弃武器，赤身裸体四散逃命。从此以后，鲜卑人感到震恐，畏惧祭肜，不敢再窥伺边塞。
冬季，匈奴进犯上谷、中山。
莎车王贤逐渐骄横跋扈，想要兼并西域，不断进攻邻国，索求沉重的赋税，西域各国忧虑恐惧。于是车师前王国、鄯善国、焉耆国等十八国，同时派他们的王子到洛阳充当人质，奉献珍宝。等到晋见皇帝刘秀时全都痛哭流涕地叩头，希望汉朝再派西域都护。刘秀因中原刚刚安定，北方异族还未顺服，所以让各国的人质全都返回，赏赐他们丰厚的礼物。
西域各国听说汉朝不背派出都护，而让人质全都返回，十分忧愁恐惧，于是给敦煌太守裴遵呈送公文：“希望您留下我们的人质，向莎车国宣称：人质已被留下，汉朝的都护不久就会出关，望暂且停止军事行动。”裴遵将情况奏报，刘秀应允。
◎建武二十一年（乙巳，公元46年）
春季，闰正月丙戌（十九日），刘秀去长安。二月已巳（疑误），返回洛阳。
夏季，五月乙未晦（三十日），出现日食。
秋季，九月戊辰（疑误）发生地震。
冬季，十月壬子（十九日），免去大司空朱浮的职务。
癸丑（二十日），任命光禄勋杜林当大司空。
起初陈留人刘昆当江陵令，县里发生火灾，刘昆对着烈火磕头，大火随即熄灭。后来刘昆当弘农太守，郡中老虎都背着幼虎渡过黄河远去。刘秀听说以后感到惊奇，征召刘昆代替杜林当光禄勋。
刘秀问刘昆：“以前你在江陵，转变风向，扑灭烈火；后在弘农任太守，老虎向北渡过黄河。你推行的什么德政，竟至发生这样的事？”刘昆回答：“不过是偶然碰上罢了。”左右侍从都忍不住笑起来。刘秀叹息说：“这才是年高有德的人说的话。”下令把这件事记载在史书上。
这一年，青州发生蝗灾。
匈奴单于舆去世。儿子左贤王乌达襄侯继位，不久又去世。鸟达騠候的弟弟左贤王蒲奴继位。匈奴所辖地区连年发生旱灾、蝗灾，数千里荒无生机，人和牲奋因饥饿和瘟疫流行，已死去多半。匈奴单于畏惧东汉朝廷乘其疲惫进行攻击，就派使节到渔阳请求和亲。
刘秀派遣中郎将李茂回报乌桓部落乘着匈奴汗国衰落，发起攻击，击败匈奴。匈奴向北迁徙数千里，沙漠以南地区成为一片空地。刘秀下诏撤销沿边各郡亭候和边防官兵。又用金钱和绢帛招降乌桓部落。
西域各国充当人质的王子长期留在敦煌，都愁眉不展，因思乡而逃回本国。莎车王贤知道东汉朝廷不会派都护来，于是出兵击败部善，击杀龟兹国王。都善王安给汉朝上书说：“愿意再派王子到洛阳儆人质，再次请求汉朝廷派都护。
如果汉朝廷不派都护，只能被迫向匈奴屈服。”刘秀回答说：“现在使节和军队无力派遣，如果西域各国感到力不从心，东西南北，何去何从，自己选择。”于是椁善国、车师国又归附匈奴。
班固论曰：汉武帝时代，图谋制服匈奴。担忧匈奴吞并西域各国，同西羌各部落结成联盟。于是在黄河以西设立四郡，打开玉门关，打通通往西域的道路，以此切断匈奴右臂，隔绝匈奴同南羌、月氏各部落的交通。单于失去外力援助，因此不得不逃向远方，浩瀚沙漠以南没有匈奴王庭。
西汉文帝、景帝时代长期宁静，人民休养生息，历经五朝，财富有余，兵强马壮。所以看到南方的犀布、璿瑁，就设置珠崖等七郡；为蒟酱、竹杖所动，就设置群柯、越仑两郡；听说天马、葡萄，则远交大宛、安息。从此各方的珍奇物品，从四面八方进入中国。于是，朝廷开辟园林扩建宫殿，帷帐豪华，衣服玩物艳丽。
建立酒池肉林以款待远道而来的各国使节宾客，又作“鱼龙”“角抵”的游戏来观赏。加上贿赂馈赠，万里相送，所耗军旅费用，不可胜计。以至于国库开支不足，只好实行酒专卖、盐专卖、铁专卖铸造白金币鹿皮币连坐车乘船，以及饲养牛羊猪狗等六畜都要征税。用尽民力，财源枯竭。
接着又发生灾荒，盗贼蜂起，道路断绝。为此，朝廷派出使节，穿着锦绣的衣服，手持代表权力的斧钺，到各郡各封国惩罚诛斩，而后才克服了困难局面。所以到汉武帝末年决心放弃新疆轮台，颁下哀痛的诏书。这难道不是表示仁圣之君的悔意吗？
再说通使西域，距离近的有龙堆，距离远的则有葱岭，那里有身热、头痛、悬度等险恶地段，按照刘安、杜钦、扬雄的看法，都认为那里是天地用以划分疆界、隔绝内外之处。西域各国，各有君王，士兵分散力弱，无法统一。虽然归附匈奴，却并不心悦诚服。匈奴能得到他们的马匹牲畜、毛织品，但却不能统率他们的军队，和他们共进退。
西域各国和西汉朝廷互相隔绝，又路途遥远。得到它，对汉室没有利益；丢弃它，对汉室没有损害。盛大的恩德出自汉室，汉室对他们却没任何索取。所以，自从光武帝刘秀以来，西域各国思念汉朝的威望高德，全都乐意归降，多次派出使节，把王子送到汉朝充当人质，请求设置都护。
圣明的皇帝纵览古今，因时机还没有成熟，推辞而没有承诺。从前，虽然有大禹的善待西戎部落，周公的退回白野鸡，汉文帝的不接受千里马，而刘秀的做法，却包含了上述所有的意义。